Super-enhancer omics in stem cell - 줄기세포 연구의 판도를 바꾸는 초강력 조절자들

줄기세포는 자가 복제 능력과 다양한 세포로의 분화 가능성을 가진 특별한 세포로서, 재생의학과 세포 치료 분야에서 획기적인 잠재력을 지니고 있다. 이러한 줄기세포의 'stemness(줄기세포성)'는 고도로 정밀한 전사 조절 메커니즘에 의해 유지되며, 그 중심에는 최근 들어 주목받는 유전자 조절 요소인 Super-enhancer(SE)가 존재한다. SE는 여러 개의 활성 enhancer가 밀집된 클러스터로, 일반 enhancer보다 훨씬 강력한 전사 촉진 능력을 가지고 있다. 본 리뷰 논문은 Super-enhancer가 줄기세포의 자가 재생, 분화, 전사 프로그램 유지 등에 어떠한 방식으로 기여하는지를 다각도로 탐구하며, 특히 'Super-enhancer omics'라는 새로운 분석 프레임을 통해 SE와 유전체, 후성유전체, 전사체, 단백질체, 대사체 등을 통합적으로 분석한다. SE를 중심으로 한 전사 조절 네트워크의 구조와 기능은 줄기세포뿐 아니라 암 줄기세포(cancer stem cell)에서도 중요한 역할을 하며, 향후 표적 치료 전략 수립에 핵심 단서를 제공할 것으로 기대된다.

연구 배경 및 중요성

줄기세포는 체내 손상 조직을 재생시키고, 다양한 세포 유형으로 분화할 수 있는 능력을 지닌다는 점에서 재생의학의 핵심 요소로 간주된다. 그러나 이러한 줄기세포의 능력은 유전체 및 후성유전체의 정교한 조절 하에 유지된다. Enhancer는 1980년대부터 세포 유형 특이적 유전자 발현에 기여하는 조절 요소로 알려졌으나, Super-enhancer(SE)의 발견은 enhancer의 조절 능력이 단순하지 않음을 보여주었다. SE는 단일 enhancer보다 훨씬 더 강력하고, 전사인자와 전사 보조 인자들이 밀집된 구조로 이루어져 있어, 핵심 유전자의 발현을 폭발적으로 증가시킨다. 이로 인해 SE는 세포 정체성 유지뿐만 아니라, 발암, 면역질환, 대사질환 등 다양한 질병의 분자 기전을 설명하는 데에도 매우 중요한 단서로 작용한다.

연구 목적 및 배경

이 논문은 기존의 enhancer 연구를 넘어, SE의 기능과 조절 메커니즘을 다층적 오믹스 데이터와 통합하여 분석하는 'Super-enhancer omics'라는 개념을 도입하고, 이를 통해 SE가 줄기세포의 전사 프로그램에 어떻게 기여하는지, 또한 암 줄기세포에서 어떻게 변형되어 발암 및 치료 저항성에 연결되는지를 고찰하는 데 목적이 있다. 특히, 전사인자, 비암호화 RNA, Mediator, RNA Pol II, 히스톤 변형, DNA 메틸화, 3D 유전체 구조 등 다양한 층위에서 SE가 수행하는 역할을 종합적으로 분석하였다.

연구 방법

• ChIP-seq, ATAC-seq, CUT&Tag 등을 통한 히스톤 마커 및 염색질 접근성 분석
• Hi-C, ChIA-PET, 3C, 4C, 5C 등의 기법을 활용한 3차원 염색질 구조 파악
• ROSE 알고리즘 기반 SE 식별 및 강화 신호 분석
• NaivSE, SEdb, dbSUPER, SEanalysis 등 데이터베이스를 통한 SE 통합 분석
• CRISPR/Cas9 및 ASO(Antisense Oligonucleotide) 등을 활용한 기능적 유전자 조작

이러한 기법들은 SE의 위치, 기능, 구조적 특성 및 표적 유전자와의 상호작용을 정밀하게 파악하는 데 활용되었으며, 줄기세포 내에서 SE가 구성하는 복합 전사 조절 네트워크를 규명하는 데 큰 기여를 하였다. 또한, 단일세포 오믹스 및 유전체 편집 기술의 도입은 SE의 세포 유형별 특이성과 기능적 다양성을 이해하는 데 중요한 실마리를 제공하였다.