Integration of mult-omics and nucleotide metabolism reprogramming signature analysis reveals gastric cancer immunological and prognostic features - 리뷰

dijw1412c1 2025. 3. 28.

이번 리뷰에서는 Shaofei Chen과 Zhiyong Wang이 2024년 Cancer Cell International에 발표한 논문을 다룬다. 이 연구는 위암의 면역학적 특성과 예후를 예측하는 새로운 지표인 NMRI(Nucleotide Metabolism-Related Index)를 개발하고, 이를 기반으로 면역 치료 반응성과 예후 예측을 시도하였다. 연구진은 TCGA 및 GEO 데이터베이스의 위암 샘플에 기반하여 핵산 대사 관련 유전자들을 분석하고, 머신러닝을 활용해 위암 환자들의 하위 그룹을 정의하였다. 특히 SERPINE1이라는 유전자의 역할을 in vitro에서 확인함으로써, 이 유전자가 위암 세포의 증식과 이동성에 중요한 영향을 준다는 것을 입증하였다. 본 연구는 면역치료 반응성 예측, 예후 판단, 그리고 새로운 치료 타겟 제시라는 세 가지 측면에서 임상적으로 매우 중요한 기여를 하고 있다.

연구 배경 및 중요성

위암은 전 세계적으로 두 번째로 많은 사망 원인을 차지하는 악성 종양이다. 헬리코박터 파일로리 감염, 가족력, 고질산염 식단 등 다양한 요인이 위암의 발생 위험을 높인다. 기존의 치료법으로 위암의 진행을 어느 정도 억제할 수 있으나, 진행성 위암 환자들의 장기 생존률은 여전히 낮다. 최근 면역치료가 주목받고 있지만, 모든 환자에게 효과적인 것은 아니다. 따라서 개별 환자의 예후 및 면역치료 반응성을 예측할 수 있는 새로운 바이오마커 개발이 시급하다. 본 연구는 암세포에서 공통적으로 나타나는 대사 재프로그래밍, 특히 핵산 대사의 변화에 주목하여 위암의 면역학적 환경과 치료 반응성을 이해하고자 한다.

연구 목적 및 배경

본 연구의 주요 목적은 핵산 대사 관련 유전자를 기반으로 위암 환자의 예후를 예측할 수 있는 새로운 지표, NMRI를 개발하고, 이 지표를 통해 면역세포 침윤 수준, 면역관문 억제제에 대한 반응성, 그리고 치료 예후 등을 통합적으로 분석하는 것이다. 또한, 핵심 유전자 중 하나인 SERPINE1의 생물학적 기능을 실험적으로 규명함으로써 위암 치료의 새로운 타겟을 제안한다.

연구 방법

TCGA와 GEO 데이터베이스에서 위암 환자들의 전사체 및 임상 데이터 수집
GeneCards 및 문헌 검토를 통해 핵산 대사 관련 유전자 선정
기계학습 기반 Cox 회귀 분석을 통해 NMRI 구성 유전자 도출
위암 환자를 NMRI 기준으로 고위험군과 저위험군으로 분류
면역 미세환경 분석 및 면역치료 반응성 분석
in vitro에서 SERPINE1의 역할을 실험적으로 검증
분자 도킹을 통해 SERPINE1의 약물 결합 가능성 평가

데이터 분석은 R 패키지를 활용해 수행되었으며, 생존 분석, 면역세포 침윤 분석, 면역관문 유전자 발현, TIDE 및 IPS 점수 계산 등을 포함하였다. 또한 SERPINE1 단백질 구조를 활용한 분자 도킹 실험을 통해 특정 천연 화합물의 결합 친화도를 예측하였다.

주요 발견 및 결과

연구를 통해 도출된 NMRI는 GAMT, ORC1, CNGB3, SERPINE1 네 가지 유전자로 구성되어 있으며, 이 지표는 위암 환자의 예후를 예측하는 데 유의미한 지표로 확인되었다. 고위험 NMRI 그룹은 낮은 생존률, 높은 면역세포 침윤, 높은 면역관문 유전자 발현을 보였다. 또한, SERPINE1의 발현을 억제할 경우 위암 세포의 증식과 이동이 유의하게 감소함을 확인하였다.

실험 결과 요약

항목	고 NMRI 그룹	저 NMRI 그룹
전반적 생존률(OS)	낮음	높음
면역세포 침윤	높음	낮음
TIDE 점수	낮음 (더 좋은 면역반응)	높음
약물 민감도 (Cisplatin 등)	낮음	높음
SERPINE1 knockdown 후 효과	세포 증식/이동 감소	-

표에서 보이듯 고 NMRI 그룹은 면역치료 반응성이 높으나, 전통적 항암제 반응성은 낮았다. SERPINE1을 억제하면 세포의 악성 특성이 감소하였다.

한계점 및 향후 연구 방향

본 연구는 다중 데이터베이스 기반으로 진행되었지만, 실제 임상 샘플에 대한 대규모 검증이 부족하다는 한계가 있다. 또한, SERPINE1과 결합 가능한 약물의 분자 도킹은 이론적 수준에 그쳐, 후속 실험이 필요하다. 향후 연구에서는 NMRI를 활용한 위암 환자 맞춤형 면역치료 전략 개발 및 임상시험을 통한 타당성 검증이 필요하다.

결론

NMRI는 위암 환자의 예후를 예측하고 면역치료 반응성을 구분하는 데 유용한 바이오마커로서의 가능성을 지닌다. SERPINE1을 포함한 핵산 대사 관련 유전자들은 위암의 면역 미세환경과도 밀접한 연관이 있으며, 향후 치료 표적으로서도 활용 가능성이 있다. 이 연구는 위암 정밀의료 실현을 위한 중요한 단서를 제공한다.

개인적인 생각

이 논문은 기존의 단일 유전자 중심 분석을 넘어, 다유전자 기반 지표(NMRI)를 통해 위암의 면역학적 특성과 예후를 입체적으로 해석했다는 점에서 매우 인상 깊다. 특히, 면역치료 반응 예측이라는 실용적인 관점과, 실험실 수준에서 SERPINE1의 기능을 직접적으로 검증한 점은 연구의 신뢰도를 높여준다. 다만, 분자 도킹 결과가 아직 초기 단계에 머무르고 있어, 이를 기반으로 한 후속 약물 개발 연구가 반드시 병행되어야 할 것이다. 위암 치료의 새로운 패러다임으로서 NMRI가 실제 임상에서도 의미 있게 활용될 수 있기를 기대한다.

자주 묻는 질문(QnA)

Q1: NMRI란 무엇인가요?
A: NMRI는 핵산 대사 관련 유전자들을 기반으로 계산된 지표로, 위암 환자의 예후와 면역치료 반응성을 예측할 수 있는 수치입니다.
Q2: NMRI는 어떻게 계산되나요?
A: GAMT, ORC1, CNGB3, SERPINE1 네 유전자의 발현 수치와 회귀계수를 곱해 합산하여 산출합니다.
Q3: SERPINE1은 어떤 역할을 하나요?
A: 위암에서 SERPINE1은 세포 증식과 이동에 관여하는 유전자이며, 그 발현을 억제하면 악성 행동이 감소합니다.
Q4: NMRI는 임상에서 어떻게 사용되나요?
A: 면역치료 전, NMRI를 계산해 환자의 치료 반응성을 예측하고 치료 방향을 설정할 수 있습니다.
Q5: 고 NMRI 그룹은 항암제 치료에 적합한가요?
A: 고 NMRI 그룹은 전통적 항암제 반응성은 낮지만, 면역치료에는 더 나은 반응을 보입니다.
Q6: 분자 도킹 결과는 실제 약물 개발에 활용될 수 있나요?
A: 초기 단계이지만, SERPINE1과 결합하는 후보 물질로부터 약물 개발이 가능할 수 있습니다.

용어 설명

NMRI: Nucleotide Metabolism-Related Index, 핵산 대사 관련 유전자 기반 예후 예측 지표
TCGA: The Cancer Genome Atlas, 미국 국립암연구소의 대규모 암 유전체 데이터베이스
GEO: Gene Expression Omnibus, 유전자 발현 정보 아카이브
GAMT: Guanidinoacetate N-Methyltransferase, 크레아틴 생합성에 관여하는 효소
ORC1: DNA 복제 시작점을 인식하는 단백질 복합체의 하위 유전자
CNGB3: 시각 수용체에 관여하는 채널 단백질 유전자
SERPINE1: 세린 프로테아제 억제 단백질, 암의 침윤성과 관련 있음
TIDE: Tumor Immune Dysfunction and Exclusion, 면역치료 반응성 예측 지표
IPS: Immunophenoscore, 면역치료 효과를 점수화한 수치
IC50: 반 최대 억제 농도, 약물이 반응을 억제하는 데 필요한 농도