Cocaine- and Amphetamine-Regulated Transcript Peptide (CARTp) and GPR160: 식욕, 통증, 스트레스 이해의 열쇠

dijw1412c1 2025. 3. 27.

이번 리뷰에서는 2024년 제101회 일본생리학회 연례회의에서 Willis K. Samson 교수가 발표한 기조 강연, “Cocaine- and Amphetamine-Regulated Transcript Peptide (CARTp) and GPR160: The Gateway to Understanding Appetite, Pain and Stress”를 다룬다. 본 강연은 CARTp라는 펩타이드와 그 수용체인 GPR160이 식욕 조절, 통증 감지, 스트레스 반응에 어떤 역할을 하는지를 중심으로 구성되었다. 특히 이 강연은 신경 및 내분비 시스템 전반에서의 CARTp의 기능적 위치를 강조하면서, 새로운 약리학적 타깃으로서의 GPR160의 가능성을 제시했다. CARTp는 중추신경계와 말초신경계에서 모두 작용하며, 포만감 신호, 통증 반응, 스트레스 유발 시의 HPA 축 활성화 등 다양한 생리적 현상에 관여한다. GPR160은 그동안 기능이 명확하지 않았던 orphan GPCR 중 하나였으나, 이번 연구를 통해 CARTp의 직접적 수용체로 확인되며, CARTp의 생리학적 역할을 이해하는 핵심 단서로 작용하게 되었다. 특히 GPR160의 유전적 제거가 신경병성 통증을 완화하고 식사 패턴 및 스트레스 반응에도 영향을 미친다는 결과는 향후 치료제 개발에 있어 중요한 단초가 될 수 있다.

연구 배경 및 중요성

CARTp는 코카인 및 암페타민 사용 시 뇌에서 발현이 증가하는 유전자로부터 유래된 펩타이드이다. 초기에는 그 작용 메커니즘이 불분명하였으나, 다양한 조직에서의 약리학적 효과가 보고되면서 그 생리적 역할에 대한 관심이 커졌다. 특히 CARTp는 포만감 조절, 혈당 항상성 유지, 통증 유발 등 다양한 생리적 시스템에 영향을 주며, 중추뿐 아니라 말초에서도 중요한 기능을 수행하는 것으로 알려졌다. 그러나 그동안 CARTp의 수용체가 알려지지 않아 약리학적 조절이 어려웠으며, 이에 따른 치료 전략 수립도 제한되어 있었다.

연구 목적 및 배경

이 연구의 주된 목적은 CARTp의 작용 메커니즘을 분자 수준에서 규명하고, 이를 통해 식욕 조절, 통증 반응, 스트레스 반응 등의 생리적 기능에 대한 이해를 넓히는 데 있다. 특히, CARTp의 수용체로 작용하는 GPR160을 규명함으로써, CARTp-수용체 신호계가 실제 생리 시스템에서 어떻게 작용하는지를 명확히 하고자 했다. 이를 통해 CARTp 경로를 조절하는 새로운 치료 전략 수립의 기초를 마련하고자 했다.

연구 방법

GPR160 유전자 녹아웃 마우스 및 조건부 녹아웃 랫드 모델 개발
shRNA 및 패시브 면역 중화법을 활용한 CARTp 신호 차단
신경병성 통증 모델에서 CARTp-GPR160의 기능 분석
소분자 GPR160 길항제 개발 및 전임상 평가

연구진은 먼저 CARTp가 다양한 조직에서 어떤 생리적 기능을 수행하는지 확인하고자 했다. 이를 위해 CARTp가 고통을 유발하는 신경 손상 모델에서 어떤 역할을 하는지를 분석했다. 또한 GPR160 유전자 녹아웃 마우스를 이용해 CARTp 작용의 수용체 의존성을 검증했으며, 식욕 조절과 스트레스 반응에 대한 CARTp-GPR160 신호의 기여도를 확인했다. 이를 바탕으로, 치료 가능성을 타진하기 위한 GPR160 길항제를 설계하고 초기 효과를 평가하였다.

주요 발견 및 결과

가장 큰 발견은 GPR160이 CARTp의 기능적 수용체라는 점이다. 이로 인해 CARTp의 생리적 작용을 약리학적으로 조절할 수 있는 가능성이 열렸다. 특히 CARTp-GPR160 신호계는 다음과 같은 주요 기능에 깊이 관여하고 있음이 밝혀졌다:

척수 내 CARTp 유도 통증 반응 조절
포만감 유도와 식사 패턴 조절
스트레스 상황에서의 HPA 축 활성화
GPR160 억제가 신경병성 통증 역전 가능

실험 결과 요약

실험 조건	관찰된 결과
GPR160 녹아웃 마우스	통증 반응 소실 및 스트레스 반응 감소
shRNA로 CARTp 차단	포만감 신호 전달 저하
GPR160 길항제 투여	통증 억제 및 식사량 조절 가능성 제시
포만감 실험 (DVC 내 CARTp 억제)	식사 종료 신호 상실

이 실험 결과는 CARTp가 단순한 신경전달 펩타이드를 넘어 복합적인 생리 기능 조절자로 작용함을 보여준다. 특히 GPR160과의 결합이 그 작용의 핵심이라는 점은, CARTp 신호계를 약물학적으로 조절할 수 있는 가능성을 크게 확장시킨다.

한계점 및 향후 연구 방향

본 연구는 CARTp의 수용체인 GPR160을 확인함으로써 의미 있는 진전을 이뤘지만, 여전히 한계점은 존재한다. 첫째, 사람에서의 CARTp-GPR160 경로가 동물 모델과 동일하게 작용하는지에 대한 검증이 필요하다. 둘째, GPR160 길항제의 안전성과 효과에 대한 추가적인 전임상 및 임상 평가가 요구된다. 또한 CARTp가 관여하는 다양한 생리 시스템 중 아직 미지의 역할들이 많아, 이를 정밀하게 구분하는 연구가 향후 과제가 될 것이다.

결론

CARTp는 식욕, 통증, 스트레스 조절에 관여하는 중요한 신경펩타이드이며, GPR160은 그 핵심 수용체로 작용한다. 본 연구는 이들 간의 상호작용을 분자적, 생리학적으로 규명함으로써 신경 및 내분비 시스템 간의 상호작용을 이해하는 데 중요한 기여를 했다. 특히 GPR160을 타깃으로 하는 새로운 치료 전략 개발 가능성을 제시했다는 점에서, 향후 CARTp-GPR160 축을 중심으로 한 연구는 더 많은 진전을 이룰 것으로 기대된다.

개인적인 생각

이 연구는 단순히 하나의 펩타이드와 수용체를 밝힌 수준을 넘어서, 신경과 내분비 시스템이 어떻게 상호작용하며, 이 조절이 어떻게 식욕, 통증, 스트레스 같은 복합적 행동에 영향을 미치는지를 통합적으로 조망할 수 있게 해준다. 특히 GPR160이라는 그동안 연구가 거의 없던 orphan receptor가 이렇게 중요한 역할을 한다는 점은, GPCR 생리학에 새로운 시각을 제공한다. CARTp 신호 차단을 통해 통증을 줄이거나, 과식 및 스트레스 반응을 억제하는 접근은 현재의 의학적 난제에 새로운 해결책이 될 수 있다. 무엇보다 이 연구는 과학적 호기심과 치료적 응용이 만나는 좋은 예라고 느껴진다.

자주 묻는 질문 (QnA)

Q: CARTp는 어떤 조직에서 주로 발현되나요?
A: CARTp는 중추신경계뿐 아니라 말초의 이자, 장신경계 등 다양한 조직에서 발현됩니다.
Q: GPR160은 이전에 알려진 기능이 있었나요?
A: 아니요, GPR160은 이전까지 orphan GPCR로 기능이 명확하지 않았습니다.
Q: CARTp 억제가 식욕을 줄이나요?
A: 네, CARTp 신호를 억제하면 포만감 신호가 약화되어 식사 종료가 지연될 수 있습니다.
Q: CARTp는 통증에도 관여하나요?
A: 예, 척수에서 CARTp는 통증 유발에 관여하며 GPR160 차단으로 그 반응을 억제할 수 있습니다.
Q: 이 연구가 치료제 개발에 어떤 도움을 주나요?
A: CARTp-GPR160 경로를 조절하는 약물 개발로 통증, 비만, 스트레스 장애 치료가 가능할 수 있습니다.
Q: 인간에서도 CARTp-GPR160 경로가 작동할까요?
A: 현재로선 동물 모델에서의 데이터가 주이지만, 향후 사람 대상 연구가 필요합니다.

용어 설명

CARTp: 코카인과 암페타민으로 유도된 전사체에서 유래된 펩타이드로, 식욕 및 통증 조절에 관여함
GPR160: 이전까지 기능이 알려지지 않았던 G단백질 연결 수용체로, CARTp의 수용체로 작용함
GPCR: G protein-coupled receptor, 세포 표면 수용체의 한 종류로 다양한 생리 반응을 매개함
shRNA: 유전자 발현을 억제하기 위해 사용되는 짧은 헤어핀 RNA
DVC: Dorsal Vagal Complex, 연수 내에 위치하며 포만감 신호 처리에 중요한 뇌 영역
HPA 축: 시상하부-뇌하수체-부신 축, 스트레스 반응 조절 시스템
조건부 녹아웃: 특정 조직 또는 시기에 유전자를 제거하는 기술
면역 중화법: 항체를 이용해 특정 단백질의 활성을 차단하는 방법
신경병성 통증: 신경 손상으로 인해 발생하는 만성 통증
길항제: 특정 수용체의 작용을 억제하는 약물